科技日報記者 張佳欣

2006年，干細(xì)胞科學(xué)家山中伸彌因?qū)⒊审w細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞），獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。在此成果基礎(chǔ)上，日本各地研究人員正在將細(xì)胞培育成視網(wǎng)膜條、心肌片或神經(jīng)元團(tuán)，以期治療失明、修復(fù)心臟和逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性病變。早期臨床試驗表明，這些細(xì)胞或許真的可用于治療帕金森病或脊髓損傷等不同的病癥。

如今，經(jīng)過近二十年的艱苦努力和重重挫折，日本希望把這些療法推向市場。據(jù)《自然》雜志報道，全球正在進(jìn)行的iPS細(xì)胞臨床試驗超過60項，其中近三分之一在日本進(jìn)行。

眼部疾病實現(xiàn)臨床突破

2014年，神戶市眼科醫(yī)院眼科醫(yī)生高橋雅代首次使用源自iPS細(xì)胞的細(xì)胞治療黃斑變性。她從一名70歲女性患者身上提取皮膚細(xì)胞，將其誘導(dǎo)為iPS細(xì)胞，再培育成視網(wǎng)膜細(xì)胞，并移植到患者眼中。高橋雅代稱這些細(xì)胞存活了十年，阻止了患者視力進(jìn)一步喪失。

然而，自體細(xì)胞療法耗時且昂貴，細(xì)胞片體積大，需侵入性手術(shù)。高橋雅代希望創(chuàng)造一種商業(yè)可行的療法，即使用可批量生產(chǎn)的捐贈者細(xì)胞，并找到侵入性更小的植入方法。

她嘗試將培育出的長2厘米、厚200微米的細(xì)胞條，再通過小切口植入視網(wǎng)膜。今年3月公布的結(jié)果顯示，3名患者的細(xì)胞術(shù)后一年仍存活且安全。

這樣的結(jié)果可能源于視網(wǎng)膜對再生的天然抵抗力。但眼睛其他部分可能從細(xì)胞療法中獲益甚多，如角膜，它由干細(xì)胞群維持并不斷重建。

去年11月，大阪大學(xué)眼科醫(yī)生西田幸二團(tuán)隊將供體iPS細(xì)胞來源的移植物植入4名患者，其中3名患者視力持續(xù)改善。其成立的初創(chuàng)公司Raymei，計劃在未來3年內(nèi)獲批開展臨床試驗。

神經(jīng)組織再生有新進(jìn)展

神經(jīng)組織的再生一直是iPS細(xì)胞的重要應(yīng)用方向，但也充滿了挑戰(zhàn)。

京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究和應(yīng)用中心主任高橋淳在2018年領(lǐng)導(dǎo)了一項試驗，他們使用供體iPS細(xì)胞治療帕金森病。

4月16日《自然》雜志發(fā)表的結(jié)果顯示，治療兩年后，至少有4名患者的癥狀明顯改善，如震顫和僵硬動作減少。一名患者在不服用常規(guī)藥物的情況下，從需要幫助到能夠獨立生活。

另一項涉及12名患者的試驗也顯示，患者在18個月后運(yùn)動能力有所改善?，F(xiàn)在，高橋淳已將注意力轉(zhuǎn)向開發(fā)治療中風(fēng)的細(xì)胞療法。

東京慶應(yīng)義塾大學(xué)干細(xì)胞科學(xué)家岡野榮之展示了iPS細(xì)胞的另一個潛在用途。2019年至2023年間，岡野榮之團(tuán)隊使用供體iPS細(xì)胞治療了4名脊髓損傷患者。今年3月的初步結(jié)果顯示，一名癱瘓患者能獨立站立并正在學(xué)習(xí)走路，另一名患者部分手臂和腿部肌肉可以移動但無法站立，另外兩人未見顯著改善。

干細(xì)胞療法的安全與未來

類似的試驗也正在日本以外的地方進(jìn)行。但日本的審批程序相對容易。2013年，日本引入了一個系統(tǒng)，如果再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品被證明沒有重大安全問題且可能有效，就可獲得有條件批準(zhǔn)。一些研究人員對日本的這一快速審批程序和相關(guān)項目表示擔(dān)憂。去年，兩個獲得條件性批準(zhǔn)的產(chǎn)品因未能顯示臨床療效或未能重現(xiàn)早期試驗結(jié)果而被撤回。

盡管尚未全面獲批，iPS細(xì)胞療法行業(yè)已積極擴(kuò)大產(chǎn)能，以應(yīng)對預(yù)期的高需求。住友制藥公司于2018年建成全球首個供體iPS細(xì)胞產(chǎn)品制造設(shè)施，并支持多項早期試驗，包括為帕金森病試驗提供移植細(xì)胞。

然而，iPS細(xì)胞療法的終極愿景是回歸自體移植的理想化狀態(tài)，旨在降低排斥反應(yīng)風(fēng)險、避免長期使用免疫抑制藥物，同時解決存在的倫理顧慮。盡管全球已有680多人參與iPS細(xì)胞來源產(chǎn)品試驗，但自體移植接受者僅11人。

目前，干細(xì)胞療法總體上被證實是安全的。盡管存在對iPS細(xì)胞創(chuàng)建過程可能增加癌癥風(fēng)險的擔(dān)憂，但已有保障措施可確保移植物中無多能細(xì)胞殘留，且移植前會對細(xì)胞進(jìn)行致癌基因突變篩查。不過，恐懼情緒依然存在。

近期一項試驗也引發(fā)關(guān)注。一名73歲男性計劃接受供體iPS細(xì)胞來源的角膜內(nèi)表面細(xì)胞移植治療眼部腫脹。移植前測序發(fā)現(xiàn)，EP300基因存在缺失，這被認(rèn)為是一種致瘤性改變。盡管實驗室研究表明含該突變的細(xì)胞不易成瘤，且未曾發(fā)現(xiàn)不良事件，但研究人員仍決定終止試驗。

此事件或促使日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求所有試驗在移植前對細(xì)胞進(jìn)行全基因組測序。但更多研究人員依然對干細(xì)胞療法保持信心，他們相信，對iPS細(xì)胞的大量投資最終會得到回報。