圖片來源：《新科學家》網(wǎng)站

科技日報記者?張夢然

維多利亞·格雷患有一種被稱為鐮狀細胞病的遺傳性疾病，這種疾病會導致紅細胞形成異常的“鐮刀”形狀，阻塞毛細血管，患者不但疼痛異常，還可能造成器官損傷。

自記事起，疼痛就一直伴隨著格雷。隨著年齡的增長，她的疼痛越來越嚴重，甚至會暫時失去手臂和腿的使用能力。因此，當她有機會成為第一個接受實驗性CRISPR基因編輯治療的人時，她接受了。

4年后的今天，疼痛不再出現(xiàn)，格雷可以像正常人一樣全職工作。

格雷接受的治療可能很快就會獲得美國、英國和歐洲監(jiān)管機構(gòu)的批準，這將是第一個獲得批準的CRISPR療法。這一技術(shù)無疑可治療甚至有可能治愈多種人類頑疾。但問題是它能走多遠？它是一種僅偶爾使用的昂貴療法嗎？抑或是會變得廣泛使用以至于未來人們都會接受的CRISPR注射？

攻克頑疾的希望

CRISPR基因編輯技術(shù)于2012年橫空出世。它的出現(xiàn)得益于許多細菌產(chǎn)生所謂的CRISPR—Cas蛋白的發(fā)現(xiàn)，這些蛋白可在特定位點切割DNA。CRISPR—Cas蛋白的革命性之處還在于，目標序列是由一段“引導RNA”決定的，該RNA能與Cas蛋白連接并與任何匹配的DNA序列結(jié)合，而且RNA便宜且易于制造。

此后，全球數(shù)百個實驗室開始在各種生物體中嘗試CRISPR基因編輯，CRISPR相關(guān)的臨床試驗如雨后春筍般出現(xiàn)。

這些試驗中大約有一半涉及治療癌癥——從癌癥患者身上獲取免疫細胞，對其進行編輯以更好地攻擊癌癥，然后再在體內(nèi)替換它們。

其他CRISPR試驗則涉及治療遺傳性疾病，例如鐮狀細胞病。這是由成人血紅蛋白（血液中攜帶氧氣的蛋白質(zhì)）基因的兩個拷貝（從父母雙方遺傳而來）的突變引起的。但少數(shù)兩個基因拷貝都發(fā)生突變的人沒有生病，因為他們在成年后也一直在產(chǎn)生胎兒血紅蛋白，這給了研究人員一種啟示：可使用CRISPR重新激活胎兒血紅蛋白的產(chǎn)生。

這就是醫(yī)生治療格雷的方式。他們成功了。

瑕疵和解決方法

但必須知道的是，標準CRISPR-Cas9方法存在一個重大問題：它可能會導致靶向基因破壞，而不是基因編輯。

你可以把它想象成劃掉整個單詞來改善文本中的錯誤。它有時很有效，但治療大多數(shù)遺傳疾病時，需要的是糾正基因而不是劃掉它們。完全切斷DNA也存在安全問題：切割后錯誤的末端可能會連接在一起。

好消息是，科學家們已經(jīng)開發(fā)出了幾種解決方案。最有前途的就是堿基編輯，這種方式將4個DNA字母（A、G、T和C）中的一個直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€，而不進行任何切割。

研究人員現(xiàn)已創(chuàng)建了第一個堿基編輯器。更多的此類工具仍在開發(fā)和改進中，但堿基編輯器已經(jīng)產(chǎn)生了許多療法，甚至已經(jīng)挽救了生命。

工具在不斷升級

去年，一位名叫艾莉莎的少女在所有常規(guī)的白血病治療方法均告無效后，嘗試了一種實驗方法，改造免疫細胞來攻擊癌癥。

這些經(jīng)過修飾的免疫細胞稱為CAR-T細胞，是通過使用病毒向T細胞添加基因而產(chǎn)生的，使T細胞能夠靶向特定的細胞類型。它們對于治療多種形式的白血病非常有效。

問題是艾莉莎患有T細胞白血病，如果讓CAR-T細胞靶向T細胞，治療細胞就會互相殘殺。因此，除了添加靶向基因外，研究人員還使用堿基編輯器來阻止其“胡亂攻擊”。

事實上，研究人員通過堿基編輯總共做了4項額外的改變來改善細胞。在接受堿基編輯的CAR-T細胞后不久，艾莉莎的體內(nèi)就沒再檢測到癌細胞。

現(xiàn)在判斷她是否被徹底治愈，還為時過早。但堿基編輯已經(jīng)體現(xiàn)出比標準CRISPR更強大、更安全的特征。由于它僅限于改變單個DNA字母，科學家們著手開發(fā)了先導編輯器。

先導編輯器能“切開”形成經(jīng)典雙螺旋形狀的兩條鏈之一，允許添加或刪除大約40個DNA字母的短片段。

研究人員認為，這足以治療95%的遺傳疾病。去年有報告稱，研究人員已經(jīng)成功使用改良先導編輯添加了長達36000個字母的DNA片段。

仍面臨成本障礙

工具包在不斷豐富，但還有另一個主要問題：成本。

在獲得批準之前，企業(yè)不會公布鐮狀細胞治療的定價。鑒于鐮狀細胞疾病影響著全球數(shù)百萬人，企業(yè)可能會適當降價，但這只是相對而言。

降低成本的一種方法是從單個捐贈者身上獲取細胞并對其進行基因編輯，以便它們可用于對不同患者的治療。這是“現(xiàn)成的細胞”，艾麗莎接受的細胞正是這樣的。

雖然與提取和修改每個個體的細胞相比，使用現(xiàn)成細胞可大大降低成本，但任何基于細胞的療法仍然會十分昂貴，因為不但技術(shù)操作起來復雜，研究人員還要在維持細胞體外生長的同時，確保其純度、質(zhì)量，以及最重要的安全問題。